基因激活疗法可预防小鼠肝损伤

研究人员首次发现了一种将称为转录因子的基因激活分子传递到活体动物的特定组织中的方法。 这种方法在很多技术上都具有挑战性,因此可以防止小鼠肝脏损伤 - 尽管它在用于其他组织或人体之前还有许多技术障碍需要清除。

“这是一项非常令人兴奋的工作,”加州大学洛杉矶分校的化学家Hsian-Rong Tseng说。 “这将把转录因子传递领域带到另一个地方。”

我们的细胞产生了超过一千种独特的转录因子,每种转录因子都与一个特定的DNA区域结合,促使基因转录:从一个新的蛋白质的RNA模板的DNA创建。 例如,改变这些因子的活性可以增加抑制肿瘤或减少炎症的蛋白质的产生,甚至将成体细胞重编程为未成熟细胞或新细胞类型。 与其他基因治疗方法不同,永久性地引入DNA以促进蛋白质生成,转录因子分解并且不会对基因组产生持久影响。

但加州大学伯克利分校的生物工程师Niren Murthy表示,当细胞从外部输送而不是在细胞内制造时,细胞可以关闭或破坏相对较大的蛋白质,如转录因子。 如果一个转录因子完全进入一个细胞,它将最终被一个叫做溶酶体的废物处理细胞器消化,并且永远不会在它可以打开一个基因 - 细胞核的地方。 “这仍然是一个尚未解决的大问题,”他说。 他补充说,在蛋白质中,转录因子对化学修饰特别敏感。 将它们与可能与细胞受体相互作用或穿透膜的有用分子结合,通常意味着改变它们的化学结构,使它们不再能够完成它们的工作。

2011年,Tseng的研究小组发现了一种新的方法,可以将繁琐的转录因子传递到细胞中而不会显着改变其化学结构。 通过将转录因子连接到含有相同序列的DNA环,它意味着在细胞中识别,然后将其包裹在可以穿透细胞膜的带正电荷的纳米颗粒中,它们能够将蛋白质递送到人体细胞中。在一个盘子里。

在这项新研究中,Murthy及其同事建立在这一基本结合概念的基础上,将转录因子附加到一大块DNA上,但他们使用该DNA作为支架来保存其他几种在转录因子的旅程中派上用场的分子。 这种新的复合物,他们命名为DNA组装的重组转录因子(DART),包括两个可以破坏细胞溶酶体膜的化学链。 它们被糖分子封顶,阻止它们工作,直到DART被困在细胞器的高酸性内容物中。 这些糖最初还通过与其表面上的受体相互作用将DART特异性地靶向肝细胞。

对于第一个原型DART,该小组选择了一个经过充分研究的转录因子Nrf2,它调节了几种抗炎和抗氧化基因。 “在动物模型中,它确实能够抵御所有已知的炎症性疾病,从阿尔茨海默氏症到肝脏疾病到动脉粥样硬化,”Murthy说。 为了测试DART将这种蛋白质输送到肝脏的能力,研究人员首先给小鼠注射了高剂量的止痛剂对乙酰氨基酚,预计会导致肝损伤。 一小时后,他们注入了带有Nrf2的DART。

他们发现,DART主要在肝脏中摄取,并增加了三种已知可防止氧化应激的基因的表达。 ,而未治疗小鼠的肝脏显示出显着的损伤,该组织今天在线报道了Nature Materials

这些结果“非常引人注目”,康涅狄格大学Storrs的毒理学家JoséManautou说,这种治疗方法可能对对乙酰氨基酚过量的患者有价值。 但他说,这些患者通常在摄入后一天到达医院,而不是一小时。 Murthy的团队正在进行研究,以确定治疗是否能够真正逆转现有的损害,包括慢性肝病的影响。

其他人对看到DART在其他组织上工作更感兴趣。 “让肝细胞吸收的东西相对容易,”波士顿Dana-Farber癌症研究所的肿瘤学家David Frank说。 “在任何新的传递技术中,这都是第一步。”但他看到癌症的激动人心的潜力,例如,如果DART可以加入突变版本的转录因子,可以关闭促进肿瘤生长的基因。

Murthy的小组没有立即制定针对其他组织的计划。 他们在这项研究中使用的糖具有破坏膜和靶向肝脏的便利双重目的。 “从理论上讲,你可以用肽和抗体以及类似的东西做同样的事情,”他说,“但化学反应会变得更加复杂。”

曾继续研究自己的转录因子传递方法将成体细胞重编程为干细胞的Tseng对DART策略充满热情。 “我们一直在努力寻找一种应用这种转录因子传递故事的好方法,”他说。 “在这个阶段,我想不出更好的东西。”但他警告说蛋白质本身非常昂贵,这给转录因子治疗的使用带来了额外的压力。 “如果它们运作良好,那么我认为成本可能不是问题,”他说,“但你需要找出关键的应用,除了肝损伤。”